李冉医生的科普号

胎动计数是判断胎儿宫内安危的主要临床指标 , 是孕妇自我监护可靠而简便的方法。 胎动与胎盘血管状态关系密切, 可以了解胎儿宫内状况。 胎动减少是胎儿窘迫的一个重要指标 , 妊娠晚期每日监测胎动可预知胎儿的安危, 胎动过频往往是胎动消失的前驱症状。 胎动消失后 , 胎心在 24 h 内也会消失, 因此应重视孕妇胎动计数, 以免延误抢救时机。如何正确监测胎动呢？1. 正常情况下，胎儿有醒睡周期，一般为20～30分钟，偶尔连续睡眠会超过1小时。连续的胎动、间隔时间5分钟以内的胎动只能算1次，间隔5分钟以上再动，才能算另一次胎动。2. 医院常规推荐的方法：每天在相对固定的时间，早中晚各数1小时，一般每小时胎动3～5次为正常。这固然是好的方法，但是，这需要毅力、耐心和大量时间，真正坚持下来，能够一直做到的孕妇微乎其微。3. 针对工作忙、没有时间每天坚持数3个小时的孕妇，推荐每天睡前和睡醒后密切留意胎动1个小时。至少有空的时候要留意，对胎动起码要有个大概印象。一旦感觉较长时间内（半天）胎动明显减少一半以上，或者胎动幅度力度微弱，或者连续1～2小时无胎动，必须马上停下任何活动，专心致志数胎动，若1个小时还是无改善，立即就诊。如果突然感到胎动特别频繁，也应立即就诊。NST （无应激试验）是胎心监护的形式之一，以胎动时伴有一过性胎心率加快为基础, 可以观察胎动时胎心率的变化, 以了解胎儿储备能力。NST 是一种对高危妊娠 、高危儿无损伤的监测方法, 可以较早地发现胎儿宫内缺氧。NST有反应型提示胎儿中枢神经系统对胎心率的控制完善 ,胎儿在子宫内的情况良好, 通常 1 周内不会发生因胎盘功能减退所致的胎儿宫内死亡。那么，什么时间可以开始胎心监护呢？对于大多数高危孕妇，孕32周起可开始行胎儿监护。具体的监护时机依据妊娠合并高危因素的不同而不同，对于胎死宫内发现极高的孕妇，产前监测时间可早至孕26-28周。

正常妊娠时，受精卵移至宫腔，与母体子宫内蜕膜接触形成早期母胎界面，胎儿携带的一半父方基因会表达父方抗原，其要避免被母体免疫排斥，不仅需要胎盘屏障的保护作用，还需要宫腔内各种免疫细胞表达的细胞因子形成一个动态的免疫平衡网络，一旦这一平衡被打破，胎儿父系抗原被母体免疫系统识别，即会产生免疫排斥应答反应，导致胚胎反复种植失败，生化妊娠，流产等。自体外周血单个核细胞（PBMCs），分离后主要包含淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞等，对不明原因复发性流产（USRA）患者及反复试管移植失败（RIF）的患者宫腔灌注后可通过改变宫腔局部免疫环境，使相关细胞因子发生改变，调节和控制胚胎植入及免疫耐受的形成，提高妊娠成功率。国外研究Yn 等对体外授精胚胎移植术中反复种植失败的患者移植胚胎前给予自体 PBMCs 宫腔治疗后发现，临床妊娠率、植入率均明显提高，临床妊娠率高达 46.24% 。 Madkour 等对辅助生殖中反复胚胎种植失败的患者给予 PBMCs 宫腔免疫调节治疗后，与对照组相比，其胚胎着床率、临床妊娠率均显著升高。Fujiwara等认为，PBMC 宫腔灌注治疗后子宫内膜表现为非感染性炎性反应，分泌的各种蛋白酶能有效地改变子宫内膜腔上皮细胞表达的分子的功能或结构，上调子宫内膜容受性；另外PBMC可促进滋养细胞的侵入，有利于胚胎的种植。国内研究陈雷宁等采取PBMC宫腔灌注联合冻融胚胎移植的方法治疗RIF，获得了3例成功妊娠，3例患者均足月分娩且随访产妇及新生儿均未发现明显异常。曹芳等研究发现，通过自体淋巴细胞宫腔内灌注免疫治疗，可以有效改善RIF患者冻融胚胎复苏移植周期的妊娠结局。赵婷等采用HCG 共培养自体 PBMCs 宫腔灌注，发现持续妊娠者宫腔灌注治疗后子宫内膜 IL-2、INF-γ、MCP-1 的质量浓度较治疗前下降，而 IL-10、ＲANTES 的质量浓度较治疗前升高，此治疗方法能够改善URSA患者的妊娠结局。可能机制(1)抑制巨噬细胞的活性，使内膜局部免疫炎症因子生成减少，炎症反应降低;(2)具有封闭抗体作用，能够覆盖父系白细胞抗原的保护性抗体生成增多，抑制混合淋巴细胞反应对胚胎的毒性作用;(3)使Th1 /Th2免疫反应维持平衡状态，以 Th2 型免疫反应为主，使细胞免疫和体液免疫向有利于妊娠的方向发展。优点：全过程无创伤；避免了外来血源性病毒感染和诱发母胎变态反应的风险；不存在细胞来源匮乏和安全的顾虑；国内外关于宫腔灌注治疗反复着床失败患者的病例均有报道，未见畸形胎儿的产生。特别注意：（1）PBMCs宫腔灌注的时间：移植前2-7天；（2）需上午空腹采血；（3）采血前一天需清淡饮食；参考文献Fujiwara H.Do circulating blood cells contribute to maternal tissue remodeling and embryo-maternal cross-talk around the implantation period?［J］.Mol Hum Reprod，2009，15（6）：335-343.陈雷宁，全松，李红，等.单核细胞宫腔灌注联合冻融胚胎移植治疗反复着床失败：附3例报道［J］.南方医科大学学报，2011，4：724-726.曹芳，黄晓阳，于春梅，等.自体淋巴细胞宫腔灌注对反复种植失败患者妊娠结局的影响［J］.中国全科医学，2015，18（35）：4317-4319，4329.赵婷，张华坤，姚吉龙，刘庆芝等. 自体 PBMCs 宫腔灌注治疗原因不明复发性流产及其相关机制［J］.东 南大学学报( 医学版)2019，Aug;38(4):699-703.YU N，ZHANG B，XU M，et al． Intrauterine administration of autologous peripheral blood mononuclear cells ( PBMCs) acti-vated by HCG improves the implantation and pregnancy rates in patients with repeated implantation failure: a prospective randomized study.Am J Ｒeprod Immunol，2016，76 ( 3 ):212-216．MADKOUＲ A，BOUAMOUD N，LOUANJLI N，et al． Intrauterine insemination of cultured peripheral blood mononuclear cellsprior to embryo transfer improves clinical outcome for patientswith repeated implantation failures［J］． Zygote，2016，24 ( 1 ):58-69．

妊娠15～40周，胎儿侧脑室宽度维持稳定，5.4～7.6mm。若侧脑室宽度为10mm，则超过均数的2.5～4倍标准差。胎儿侧脑室增宽( fetal ventriculomegaly，VM)是指侧脑室房部径线≥10mm，其发生率约 0. 78% ～ 2. 2%。SMFM指南指出：建议为了与患者沟通，将侧脑室增宽分为轻度（10～12mm）、中度（13～15mm）、重度（＞15mm）; 轻-中度侧脑室增宽的发生率约为1%。侧脑室增宽预后轻度侧脑室增宽（10～12mm）的胎儿，超过90%出生后评估正常。中度侧脑室增宽（13～15mm）的胎儿，75%～93%出生后无异常。Chiu等报道轻度侧脑室增宽者，出生后随访神经系统发育全部正常；而中度增宽者，出生后神经系统发育异常者约50%。侧脑室增宽的病因正常变异：没有合并其他结构畸形，非整倍体筛查及基因诊断检测结果正常的轻-中度侧脑室增宽者，特别是孤立性的侧脑室宽度接近10mm的胎儿，有可能是脑室的正常变异。Pagani等报道胎儿期孤立性侧脑室增宽者，出生后随访神经系统发育迟缓者约7.9%，合并存在其他的结构畸形者约7.4%。结构畸形：脑室增宽与很多中枢神经系统畸形相关。部分中枢神经系统畸形如：全前脑、水脑畸形、脑穿通畸形、脑裂畸形及颅脑的囊性病变（如蛛网膜囊肿）等可以引起液体在胎儿颅内异常集聚，上述畸形并不是真正的胎儿脑室系统扩张，但有可能被误诊为侧脑室增宽。导致侧脑室增宽结构畸形包括：胼胝体发育不全、Dandy-Walker畸形、神经管缺陷等。重度侧脑室增宽的最常见病因是中脑导水管狭窄。感染：5%的轻-中度侧脑室增宽与宫内感染有关，包括CMV、弓形虫、寨卡病毒等。其他与侧脑室增宽相关的病毒感染也偶有报道如：腮腺炎病毒、肠道病毒EV71、副流感病毒3、细小病毒B19、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等。遗传疾病：孤立性轻-中度侧脑室增宽胎儿中约 5%染色体核型异常，最常见的是 21-三体综合征；10%～15%的胎儿染色体微阵列分析结果异常。在男性胎儿中，最常见的导致脑积水的遗传因素是L1CAM基因的突变，X连锁特发性脑积水的男性患儿中约30%有L1CAM基因突变。其他一些综合征与脑积水相关，包括：Walker-Warburg综合征、Bardet-Biedl综合征、Meckel综合征、Joubert综合征及hydro-lethalus 综合征。这些疾病通常有重度脑室增宽的表现，同时也合并有其他的结构异常。侧脑室增宽的处理SMFM指南推荐：当发现侧脑室增宽时，应行诊断性检查（羊水穿刺）同时行染色体微阵列分析。建议检测CMV和弓形虫，不管是否有已知的暴露情况或症状，后者包括母亲血清学检测及羊水PCR。SMFM指南推荐：当有MRI设备及放射诊断学专家时，轻-中度侧脑室增宽胎儿应考虑行MRI检查。MRI通常在妊娠18周以后进行，因为MRI能发现超声诊断困难的结构畸形。需注意的是MRI测量的侧脑室宽度稍大于超声测量值。侧脑室增宽的胎儿中，MRI 发现额外结构异常的概率为 5%～50%。轻度或中度侧脑室增宽的胎儿，MRI检查提示具有临床意义的结构异常概率为1%～14%。参考文献：略

成功的妊娠离不开高质量的胚胎，同时也受子宫内膜对胚胎着床的接受能力，即子宫内膜容受性的影响。子宫内膜容受性（ER）是指在排卵后7~10 d，子宫内膜在“窗口期”发生一系列与胚泡发育同步的、有利于胚泡着床的形态结构变化，从而能够允许囊胚黏附、穿透并植入着床的能力。子宫内膜容受性以及胚胎质量是关系到最终妊娠结局的核心因素，而子宫内膜容受性尤为重要，其占胚胎种植失败原因的 2/3。子宫内膜容受性不良主要表现为：子宫内膜过薄、形态欠佳、回声不均、血供不足、宫腔粘连等。子宫内膜容受性异常的病因目前认为宫腔手术操作及各种炎症为子宫内膜容受性产生的主要病因。（1）诊断性刮宫、清宫术、宫腔息肉、肌瘤切除术等手术造成患者子宫内膜过于脆弱，可导致子宫内膜容受性异常的发生。（2）手术操作用力过度，引起内膜组织去除过度，内膜基底层受到损伤，致使子宫内膜过薄，也可导致子宫内膜容受性异常的发生。（3）炎症产生的感染或无菌性炎症反应均可造成子宫内膜细胞损伤、凋亡，也是影响子宫内膜容受性的重要因素。子宫内膜容受性的评估多从三方面进行：超声、形态学以及分子标志物。（1）评估 ER 的超声学指标主要包含解剖学指标（内膜厚度，容积，内膜形态）以及生理学指标（子宫动脉、内膜血流等），目前临床应用广泛。（2）评价ER的最佳形态学指标，其中，具有代表性的是内膜胞饮突。由于胞饮突需要经内膜活检及扫描电镜证实，操作复杂、有创、价格昂贵，且在 IVF-ET 周期中不具有可操作性，临床应用有限。（3）评估 ER 的分子生物学标志物主要有： 整合素αvβ3 及其配体骨桥蛋白（OPN）、α1-抗胰蛋白酶、宫腔液 glycodelin 的水平测定、子宫内膜白血病抑制因子（LIF）及血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子或分泌蛋白，部分生殖中心开展，临床应用局限。子宫内膜容受性的超声评估在子宫内膜厚度方面，Kasius 等研究证明在 IVF 周期中，当人绒毛膜促性腺激素注射日子宫内膜厚度<7 mm 时，妊娠率显著下降。但是，Check 等的研究表明，较薄的子宫内膜也能妊娠，最薄的子宫内膜妊娠记录为 3.7 mm。在我们门诊中最薄的子宫内膜妊娠记录为4.5mm。在子宫内膜类型方面，一般认为子宫内膜容受性与子宫内膜类型有关，A 型内膜易于胚胎着床。Zhao 等研究表明，在 IVF 周期中人绒毛膜促性腺激素注射日 A 型子宫内膜种植率和临床妊娠率显著高于 B 型和 C 型。在子宫内膜血流方面：子宫内膜接受胚胎种植需要丰富的血流。Sardana 等研究表明在激素替代的解冻胚胎移植周期中，存在子宫内膜血流信号组胚胎种植率和临床妊娠率均显著高于无血流信号组。在子宫内膜容积方面：Raga等按照移植日子宫内膜容积把72个周期实施分组，划分成<2 ml 组，2～4 ml 组以及>4 ml组，最终的结果显示内膜容积<2 ml 组妊娠率显著下降，内膜容积<1 ml的周期并没有出现妊娠。Zollner 等通过研究得出结论：在界值设置为 2.5 ml时，对应的阴性预测价值为90%。虽然超声评估子宫内膜容受性没有金标准，但在目前的临床工作中普遍认为，通过超声检测子宫内膜厚度、容积、类型及内膜血流等方面可在一定程度上评价子宫内膜容受性。子宫内膜容受性异常的西医治疗由于子宫内膜容受性没有统一的临床评价标准，故而子宫内膜容受性异常也没有相关的诊疗指南。现阶段常用的治疗方法有：药物治疗、机械损伤、宫腔药物灌注等。阿司匹林可通过促进子宫微循环，改善宫腔血供。孔成才等研究表明阿司匹林可能通过上调子宫内膜容受性分子同源盒基因 A10（HOXA10）的表达促进胚胎黏附，从而改善子宫内膜容受性。枸橼酸西地那非能提高子宫血供水平，使内环境更利于子宫内膜生长发育，更适合胚胎着床。Dehghani Firouzabadi 等报道，使用枸橼酸西地那非能改善内膜及内膜下血流，提高妊娠率。补佳乐作为天然雌激素可有效提高循环中雌激素的水平，改善子宫内膜发育，提高子宫内膜的厚度。Shen 等研究发现，对于黄体中期子宫内膜厚度＜6 mm 的子宫内膜偏薄的患者，口服大剂量戊酸雌二醇治疗后，其子宫内膜厚度明显增厚（≥10 mm），且临床妊娠成功率有所提高。机械损伤是通过宫腔搔刮等方式人为可控的损伤部分内膜，以增加内膜局部炎症反应及血管形成来改善子宫内膜容受性的治疗方法，目前在临床有所应用。Potdar 等对不明原因反复移植失败患者共2062个周期进行了荟萃分析，结果显示子宫内膜机械损伤可以显著改善子宫内膜容受性，提高临床妊娠率。但是对于机械损伤的次数及操作的时间等尚无统一标准。除此以外，也有资料显示宫腔灌注人绒毛膜促性腺激素（HCG）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、外周血单核细胞（PBMC）等均可通过不同机制，不同程度的改善子宫内膜容受性，目前我们门诊行宫腔灌注患者约300人，在配合其他药物治疗的情况下，可使移植成功率提高20%左右。

静脉导管（DV）是仅在胎儿时期存在的血管,是重要的血液循环通路,它连接脐静脉和下腔静脉,运输高含氧量血进入右心房,供应胎儿颅脑和心肌。在胎儿发育的每个阶段, 正常静脉导管血流均应为前向血流。孕早期静脉导管A波反向多由于右心房压力增高导致右心房与脐静脉间压力差异变化所致,染色体异常胎儿常伴有心肌发育迟缓,心室顺应性降低,心房收缩期代偿性收缩亢进,导致血流动力学变化,出现A波反向。对于静脉导管频谱异常的意义,国内外诸位学者意见不一致,Wiechec等认为,早孕期超声监测A波反向或消失,但NT值正常者的妊娠结局良好。邓学东、王飞飞等认为静脉导管血流频谱异常可作为孕早期高危儿及染色体异常筛查的超声标记物之一。目前我院已开始于早孕期进行DV血流频谱超声监测,以协助提高临床对胎儿染色体异常的检出率。孕中晚期Reynolds等认为静脉导管的功能是维持脐静脉内压力, 阻止脐静脉塌陷、闭塞；为保持脐静脉的扩张状态, 静脉导管括约肌通过收缩或舒张来维持压力平衡。静脉导管A波消失或倒置时, 提示右心房压力明显增高, 据此可间接判断胎儿心脏结构和血流动力学变化。（1）右心发育不良综合征是伴随右心室流入道与流出道发育不良的一系列先天性复杂畸形, 常继发于三尖瓣闭锁、肺动脉瓣闭锁或二者并存;无论三尖瓣闭锁或肺动脉瓣闭锁, 均可导致右心房压力明显增高, 当右心房收缩时, 产生右心房与脐静脉之间的压力阶差, 出现静脉导管A波倒置。（2）严重的三尖瓣反流可继发于明显的肺动脉瓣狭窄或出现在三尖瓣瓣膜自身病变时;长时间三尖瓣反流导致右心房增大, 右心房压力增高, 出现静脉导管A波倒置, 而微量三尖瓣反流无明显临床意义。（3）重型法洛四联症右心室流出道显著狭窄甚至闭锁以及右心室双出口伴肺动脉瓣狭窄、永存动脉干、扩张型心肌病或卵圆孔血流受限时, 均可出现右心房压力增高, 导致静脉导管A波倒置。总结：当出现静脉导管A波消失或反向时，提示应注意胎儿染色体的异常及胎儿心脏结构及血流动力学的变化。

高女士，36岁，本地人，身高:158cm，体重:57.5kg平素月经规律，既往体健不良妊娠史如下：2009年12月，孕60+天，有胎芽，无胎心，胚胎停育。2010年07月，生化妊娠1次。2011年08月，孕60+天，HCG=8200mIU/mL，胚胎停育。2012年11月，孕50+天，HCG=2400mIU/mL，自然流产。2013年04月，孕7周+，有胎芽，无胎心。2013年10月，孕28周，胎儿法洛四联征，引产。2015年04月，宫外孕1次。2016年04月，生化妊娠1次。2016年07月，三胎妊娠，有胎心胎芽，伴早孕期绒毛膜下血肿，自然流产。2017年08月，囊胚移植第29天，HCG=550mIU/mL，生化妊娠。2017年11月，孕8周，有胎心胎芽，HCG＞9万mIU/mL，伴绒毛膜下血肿，胚胎停育。2018年11月，宫外孕1次。患者于2016年3月至2017年11月就诊我院，完善标准抗磷脂抗体及其他凝血与免疫相关指标、内分泌、代谢等不良妊娠相关检查后，应用阿司匹林、低分子肝素、环孢素、免疫球蛋白等药物保胎治疗失败两次。遂于2017年11月完善标准外抗磷脂抗体发现aP升高，AECA 阳性。2019年8月，孕后复查，发现甲状腺抗体升高、肿瘤坏死因子-α升高，狼疮抗凝物比率偏高，再次出现绒毛膜下血肿。附：早期保胎表考虑诊断为：抗磷脂综合征、血栓前状态、桥本甲状腺炎、同种免疫异常、难治性复发性流产，此次保胎早孕期应用低分子肝素、磺达肝癸钠、阿司匹林、他克莫司、甲泼尼龙片、硫酸羟氯喹、肿瘤因子拮抗剂、丙球蛋白、雌孕激素制剂等药物，患者于孕46天HCG已达10万mIU/mL。附：早孕期保胎异常指标观察表。孕期定期产检，胎儿NT正常、胎盘生长因子浓度、胎儿系统超声及胎儿心脏检查正常。孕中晚期持续应用阿司匹林、低分子肝素、磺达肝癸钠、硫酸羟氯喹等药物，于孕38周足月剖宫产健康宝宝一枚。本文已经患者授权发布，未经允许，请勿转载。

绒毛膜下血肿( subchorionic hematoma，SCH) 被认为是子宫壁滋养细胞部分脱离引起的绒毛膜下出血， 血液积聚在绒毛膜与底蜕膜之间，形成血肿。这些血肿内发现了小的回声结构，被认为是血凝块。SCH的病因：胚胎染色体异常，内分泌异常， 感染因素， 凝血及免疫方面异常。 （1）自身免疫因素及凝血功能异常Alijotas 等研究认为， 有不良孕产史， 自身抗体阳性，尤其是抗磷脂抗体阳性，伴低 C4，高 r-球蛋白血症的患者易发生宫内血肿。Heller 等通过对 3 例有血栓形成倾向的SCH 患者( 1 例亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变，2 例蛋白 S缺乏) 的观察研究， 提出 SCH 可能与凝血功能紊乱有关。Gaiday 等研究表明，高同型半胱氨酸血症患者易发生宫内血肿、胎盘早剥及血栓栓塞症。但可肯定的是， SCH 的发生与母胎界面 Th2 型细胞因子的表达下降有关。Coulam 等研究发现，早期妊娠合并 SCH 的发病机制在于 Th1 型细胞因子的优势控制，在早期先兆流产合并 SCH 患者血清中 Th1 型细胞因子 γ 干扰素浓度明显高于正常妊娠者。Th1 型细胞因子 γ干扰素等具有激活蜕膜血管内皮细胞， 释放凝血酶原酶， 将凝血素原转变为活性凝血酶的作用。而活性的凝血酶刺激内皮细胞分泌的 IL-8 可招募多形核白细胞。多形核白细胞又能破坏由 Th1 型细胞因子 γ 干扰素等激活的蜕膜内皮细胞，从而导致蜕膜血管内出现凝血。（2）生物因素 SCH 与阴道菌群变化有关 Yamada 等研究发现，早期妊娠过程中出现 SCH 的孕妇在孕中期时阴道菌群发生变化，其中凝固酶阴性的葡萄球菌及加德纳菌明显增多，乳酸杆菌明显减少，这一变化将导致阴道酸性环境的破坏进而导致炎症发生。（3）物理及化学因素 绒毛膜下血肿目前认为是胎盘边缘静脉撕裂引起的低压出血所致， 吸烟对于血管的损伤不容忽视。外伤也是导致绒毛膜下出血的一个主要原因。SCH 的治疗以抑制宫缩，减轻患者自觉症状，减小或消除血肿为目的。（1）抑制宫缩，缓解症状，促进血肿吸收：目前国内的宫缩抑制剂主要有地屈孕酮、硫酸镁、盐酸利托君、阿托西班、间苯三酚等药物；（2）SCH 的发生与孕妇的高凝状态及自身免疫功能的紊乱有关，对于难治性复发性SCH可根据患者病情使用小剂量低分子肝素及免疫球蛋白等综合治疗。那么，SCH不治疗可以吗？国外文献报道，妊娠14周内（妊娠早期），最大直径2.1±1.4cm的宫腔积液与妊娠20周后的不良妊娠结局无相关性，言外之意是可以不处理，但我们建议仍需定期复查，有增大趋势时，及时处理。附较大血池/血窦治疗成功案例：

低分子肝素（LMWH）是普通肝素通过酶或化学方法解聚而产生的由 12~18个糖单位组成的葡糖胺聚糖，相对分子质量<8000，平均相对分子质量为4000~5000。皮下注射 LMWH 后， 峰值浓度时间为 3~5 h，半衰期为3~7 h；，所以，在抽血栓弹力图之前，至少停肝素8小时；LMWH 不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中。美国食品与药品管理局 (FDA) 将其定为妊娠期B类药物。 药理学作用：通过与抗凝血酶Ⅲ (AT-Ⅲ ) 结合， 抑制凝血因子Xa 活性,从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。在生殖领域的应用：尤其是用于 RSA 的治疗。 目前 LMWH 被公认为是治疗由抗磷脂综合征(APS)、 血栓前状态（PTS）、 自身免疫病等引起 RSA 的有效药物。近年来有研究表明，LMWH 除具有抗凝作用外，还具有免疫调节及其他非抗凝益处， 如抑制抗磷脂抗体 (APL) 产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮， 促进胎盘形成等。1.LMWH 在合并获得性PTS(常见的为APS) 的 RSA 中的应用对合并典型 APS 的RSA 或既往有≥孕 10 周自然流产、 胎死宫内、 子痫前期 ( PE)、 FGR 等胎盘功能不全病史者， 应联合使用 LDA 和 LMWH。 建议计划受孕当月月经干净开始给予预防剂量 LMWH，并持续整个孕期 ( 分娩前 24~48 h 停药 )，分娩后12~24 h 继续给药至少至产后 2 周；既往有动静脉血栓史的 APS 患者建议计划受孕当月月经干净后使用治疗剂量的 LMWH 并联合 LDA， 检测到成功妊娠后， 持续用药至分娩前24~48h 停药，分娩后 12~24 h 继续给药至少至产后 6 周；妊娠期间发生 VTE 合并 APS 的 RSA 患者建议使用治疗剂量 LMWH，并根据血栓形成部位与血管外科、 心胸外科等相关学科共同管理， 给药至少至产后 6~12 周或更长时间。2.LMWH 在合并自身免疫疾病(AID) RSA 患者中的应用常见的妊娠合并 AID 有：APS、系统性红斑狼疮 ( SLE)、 未分化结缔组织病(UCTD)，干燥综合征 (SS)、 弥漫性毒性甲状腺肿 (Graves 病 )、 类风湿性关节炎 (RA) 等。妊娠合并 AID 患者由于免疫复合物广泛沉积于血管内皮，导致内皮损伤，血小板活化聚集及白细胞、 红细胞黏附于受损的血管内皮，可诱发动、 静脉血栓形成，从而增加流产、早产、 FGR、羊水过少、 死胎、子痫前期/子痫 (PE-E)、溶血-肝酶升高-血小板减少 (HELLP) 综合征等不良妊娠结局的发病风险。 严重者可危及母、胎生命。因此，妊娠合并AID 的抗凝治疗，在预防血栓形成、 降低妊娠不良结局发生率中发挥着重要作用。在临床中，预防量与治疗量的低分子肝素的使用绝不是上述写的这么简单，患者的病情往往并不单纯，常常是抗磷脂综合症合并自身免疫性疾病，或者遗传性易栓症合并抗磷脂综合症等等，要想做到低分子肝素的精准使用，需要结合患者的病史、抗体的滴度、凝血的状态及宝宝生长发育的情况，所以各位，保胎方案是个体化的，我们的保胎策略也是因证施治的。参考文献：Luley L, Schumacher A, Mulla MJ, et al. Low molecular weight heparin modulates maternal immune response in pregnant women and mice with thrombophilia[J]. Am J Reprod Immunol, 2015, 73(5):417-427. DOI: 10.1111/aji.12348.Siristatidis C, Dafopoulos K, El-Khayat W. Administration of prednisolone and low molecular weight heparin in patients with repeated implantation failures: a cohort study[J]. Gynecol Endocrinol, 2018, 34(2):136-139. Sennstrm M, Rova K, Hellgren M, et al. Thromboembolism and in vitro fertilization-a systematic review[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2017, 96(9):1045-1052. DOI: 10.1111/aogs.13147. Fishel S, Baker DJ, Greer IA. LMWH in IVF-biomarkers and benefts[J]. Thromb Res, 2017, 151 Suppl 1:S65-S69. DOI: 10.1016/ S0049-3848(17)30071-3.施君, 赵爱民. 妊娠合并抗磷脂综合征的诊治[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2016, 32(10):948-952. DOI: 10.7504/fk2016090108低分子肝素防治自然流产中国专家共识.中华生殖与避孕杂志,2018, 38(9):701-708.

透明带（ZP）是包绕哺乳动物卵母细胞的细胞外基质，在正常卵泡形成和受精中起重要作用。抗透明带抗体作为卵巢自身抗体之一，与不孕症，卵巢早衰，复发性流产等具有相关性。抗透明带抗体（AZP）与卵巢早衰抗透明带抗体在体外对小鼠卵泡和卵母细胞的正常发育有害。这些抗体可能是卵巢早衰综合征的原因，因为它们破坏了卵母细胞与颗粒细胞之间的间隙连接，结果破坏了正常卵泡形成所必需的双向通路。抗透明带抗体也会导致卵巢中的闭锁性卵泡增加和局部免疫环境紊乱，这会促进卵泡在不同阶段的耗竭并导致卵巢早衰。抗透明带抗体与不孕症Yan Huo等的研究表明，不育女性中EMAb，AOAb和AZP的分布，原发性不育组的EMAb，AOAb和AZP阳性率均显着高于对照组（EMAb：32.20％vs. 2.55％； AOAb：36.76％vs. 3.09％； AZP：35.13％vs.2.23％； P <0.01）；继发性不育患者EMAb，AOAb和AZP阳性率均显着高于对照组（EMAb：32.41％vs. 10.73％; AOAb：37.00％vs. 3.09％; AZP：35.35％vs. 3.45％; P <0.01）。抗透明带抗体与复发性流产与健康的可育妇女相比，LiD在对129例原发性流产和16例继发性流产进行回顾性免疫学分析中发现, 在引起RSA的原因中，不明原因占31.7%，抗透明带蛋白抗体占20.4％，抗磷脂抗体占12.5％，ABO抗体占11.5％。抗透明带抗体与ICSI抗透明带抗体作为卵巢自身抗体之一，在胞浆内单精子注射（ICSI）周期的患者中被证实与拮抗剂方案所致的卵巢过度刺激（COH）有关。与正常组相比，不良反应者的平均卵泡液抗卵母细胞抗体[光密度（OD）/ OD比]显著增高。1. WangP,LuY, et al.Protective function of Bu Shen Huo Xue formula on the immunity of B6AF1 mice with experimental autoimmune premature ovarian failure. Exp Ther Med2018 Apr;15(4)2. Mohammadi YeganehL,MoiniA,et al.The association of different auto-antibodies against ovarian tissues and gonadotropins and poor ovarian response in intracytoplasmic sperm injection cycles. Hum Fertil (Camb)2017 Jun;20(2)3. CalongosG,HasegawaA,KomoriS,KoyamaK, Harmful effects of anti-zona pellucida antibodies in folliculogenesis, oogenesis, and fertilization.J. Reprod. Immunol.2009 Jan;79(2)4.Yan Huo, Yanying Xu,et al.Analysis of the serum reproductive system related autoantibodies of infertility patients in Tianjin region of China. Int J Clin Exp Med 2015;8(8):14048-140535. LiD,ZhuY,WangM,Immuno-epidemiological investigation of recurrent spontaneous abortion. Zhonghua Yi Xue Za Zhi1998 Feb;78(2)

Rh阴性血型又叫熊猫血，是Rh血型系统的一种。当一个人的红细胞上存在D抗原时，则称为Rh(D)+；当缺乏D抗原时即为Rh(D)-。在中国其Rh(D)-率约为0.3%，但Rh(D)-临床意义不容小觑，当Rh阴性血的妈妈们孕育Rh阳性血宝宝时，胎儿红细胞携带D抗原可进入到母体血液循环，因母体内不含此抗原，其免疫系统会产生抗-D抗体，产生的抗体又通过胎盘进入到胎儿体内，破坏胎儿的红细胞，引起胎儿或新生儿贫血、水肿、肝脾肿大、高胆红素血症、核黄疸，甚至有可能发生死胎、早产和新生儿溶血症。使用抗-D 免疫球蛋白的目的是预防Rh(D)-的孕产妇D致敏，减少由母体抗-D抗体引起的不良事件。一般认为，25 ug(125IU)抗D免疫球蛋白可保护1ml或2ml的胎儿红细胞全血。因此，100ug(500IU)可预防至多 8ml 的胎-母出血，300ug抗D 抗体可预防至多 30ml的胎-母出血。单次注射300ug抗D免疫球蛋白维持较高的免疫预防效果时间约12周。Rh(D)+胎儿在胚龄2个月左右就出现Rh(D)+红细胞，这种胎儿血液只要0.1~0.25m进入母体即能致敏。根据 2017 年中华输血杂志发表的《RhD抗原阴性孕产妇血液安全管理专家共识》认为如果Rh(D)-孕妇出现致敏现象, 医护人员应建议在<72 h做预防性输血相关免疫治疗，这些可能导致致敏现象的原因：(1)绒毛活检、羊膜腔穿刺术和脐带穿刺术；(2)产前出血(前置胎盘、胎盘早剥、阴道出血)、胎头倒转术；(3)腹部外伤(尖锐伤/钝器伤，开放伤/闭合伤)；(4)先兆流产、流产；(5)胎盘早剥；(6)宫内死胎；(7)宫内治疗干预(宫内输血或手术、双胎输血综合症、激光电凝治疗等)；(8)治疗性终止妊娠；(9)正常分娩、器械助产或剖宫产；(10)术中红细胞回收式自身输注等。这与英国血液学标准委员会（BCSH）2014年发布的《预防新生儿溶血病抗-D免疫球蛋白应用指南》及美国妇产科医师协会（ACOG）2017年发布的《Rh D同种异体免疫的预防的临床管理指南》中提及的可能致敏事件相似。BCSH建议在妊娠晚期对Rh(D)-孕妇常规产前抗D预防，包括：在妊娠 28~30周期间单次剂量的300ug（1500IU）抗D免疫球蛋白，或在28和34周采用剂量为抗D免疫球蛋白100ug（500IU）的双剂量方案，并建议分娩后进行KB测试以估计胎-母出血，若超过4ml，于分娩 72 小时内再次给予 500IU。ACOG建议在怀孕 28 周时单次注射300ug 的抗-D免疫球蛋白，然后在新生儿出生后确定为Rh(D)+再注射 300ug。有人对上述干预措施进行了网状 Meta 分析，结果显示，效果最好的是妊娠28及34周注射 300ug 剂量的两次产前免疫预防，其次为妊娠 28周注射 300ug 剂量的单次产前免疫预防。尽管抗D免疫球蛋白在Rh(D)-血型孕产妇中的预防胎儿及新生儿溶血的效果显著，但是在我国抗D免疫球蛋白尚未取得进口许可，有治疗指征的熊猫血孕妈们，如需治疗，务必在合适地点使用正规渠道获得药物。